Geleneksel Dendritik Hücreler Nelerdir?

Dendritik hücreler (DC’ler) profesyonel antijen hücrelerdir (APC’ler) ve saf T hücrelerini spesifik olarak aktive edebilen tek hücrelerdir. Aynı zamanda bir immün tepkinin anahtar düzenleyicileridir. Bunlar, antijeni (Ag) yakalamak, işlemek ve adaptif bağışıklık sistemine sunmak için donatılmış, nadir, heterojen bir hematopoietik hücre popülasyonudur. İltihaplı olmayan veya kararlı durum ortamında, DC’ler Ag’ler için yerel ortamı sürekli olarak örnekler. T hücre anerjisi veya delesyonu yoluyla periferik toleransı indükleme potansiyeline sahiptir. DC’ler, hücre yüzeyleri, sitoplazma ve hücresel organellerin içindeki örüntü tanıma reseptörleri Dendritik Hücreler Nelerdir?(PRR) aracılığıyla tehlikeyi tanırlar. PRR’lerin patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP’ler) ile bağlanması veya ilişkili moleküler modellere (DAMP’ler) zarar vermesi, DC’yi etkinleştirir. Hücre yüzeylerinde CD86 ve CD80 gibi ortak uyarıcı belirteç ifadesini yukarı düzenlemek ve immünojenik T hücresi hazırlamayı başlatmak için DC’yi lisanslar.

Göç eden DC’ler olarak da bilinen lenfoid olmayan dokularda bulunan DC’ler, Ag’yi naif T hücrelerine sunmak için sürekli olarak süzülen lenf düğümlerine (LN’ler) göç eder, bu işlem sırasında olgunlaşır. Lenfoid organlardaki yerleşik DC’ler olgunlaşmamıştır ve kararlı durumda toleransı korur, ancak yerinde aktive edildiğinde naif T hücrelerini uyarabilir. DC olgunlaşma süreci, dendritik sitoplazmik süreçler, MHC ve ko-uyarıcı belirteçlerin artan ekspresyonu ile karakteristik yıldız şeklindeki morfolojik değişiklikleri içermekle kalmaz. Aynı zamanda Ag edinme ve örnekleme yetenekleri başlangıçta yukarı düzenlenir ve ardından hücrenin üzerindeki MHCII ekspresyonu sırasında hızla kapatılır. MHCII sentezi ve devir olaylarının eşzamanlı yukarı ve aşağı regülasyonu nedeniyle yüzey artmıştır. Bu, olgun DC’lerin taşıma veya etkinleştirmeden önce yerel ortamında Ag profilinin anlık görüntüsünü sunmasına olanak tanır. Ayrıca, aktive edilmiş DCler, ilk tehlike sinyallerine özgü bir bağışıklık tepkisini modüle eden bir sitokinler kombinasyonu üretir.

İnsanlarda, DC karakterizasyon çalışmalarının çoğu, hücre tipinin nadir olması ve insan doku örneklerine sınırlı erişim nedeniyle kandan izole edilen DC’lere aittir. Ancak deri, akciğer ve karaciğerdeki lenfoid olmayan DC’ler hakkında daha fazla araştırma yakın zamanda ortaya çıkmıştır. Kandaki DC’ler, toplam periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC’ler) ~% 1’ini oluşturur. Geleneksel olarak MHCII’nin (HLA-DR) yüksek ekspresyonu ve CD3, CD14, CD15, CD19, CD20 ve CD56’nın soy belirteçlerinin bulunmaması ile tanımlanır. Son belirtecin bağırsakta ve diğer lenfoid olmayan DC’lerde eksprese edildiği yakın zamanda gösterilmiş olmasına rağmen tanımlanmıştır.
İnsan kanı DC’leri, sırasıyla HLA-DR hi CD11c + 123 – ve HLA-DR hi CD11c – 123 + olan geleneksel DC’ler (cDC’ler) ve plazmasitoid DC’ler (pDC’ler) olarak bölünebilir. İnsan kanı cDC’leri ayrıca cDC1 ve cDC2 alt grupları olarak kategorize edilir. Ek olarak, cDC’lerden ve pDC öncülerinden ayrı olarak ortaya çıkan monosit türevli DC’ler vardır. Tüm popülasyonun ve tek hücre dizileme tekniklerinin yakın zamanda kullanılması, her bir DC alt kümesine özgü olan transkripsiyon faktörlerini ve yüzey belirteçlerini açıklığa kavuşturmada etkili olmuştur. Bu, türler ve dokular arasında DC alt kümeleri arasındaki ilişkilerin belirlenmesine yardımcı olduğu kadar DC işlevsel analizlerini de desteklemiştir.

Geleneksel Dendritik Hücreler 1 (cDC1)

cDC1’ler PBMC’lerin ~% 0.03’ünü oluşturur, kanda, bademcikte, dalakta ve deri gibi lenfoid olmayan dokularda bulunur. Klasik olarak yüksek CD141 (kan DC antijeni 3 (BDCA3) veya trombomodulin) ekspresyonu ile tanımlanmışlardır. Bununla birlikte, CD141, endotel hücrelerinde, monositlerde ve diğer DC alt gruplarında da eksprese edildiğinden cDC1 için tamamen spesifik bir belirteç değildir. Fenotipik, transkripsiyonel ve fonksiyonel analizler kullanılarak, bu CD141 + DC’ler ayrıca monositik markörlerden yoksun CD11c + HLA-DR + CD11b – CD172a – CLEC9a + XCR1 + Necl2 + hücreleri olarak karakterize edilmiştir. CD14 ve CD16 bunları insan cDC1 olarak tanımlanmaktadır.

CD141 + DC’lerin önemli bir DC gelişim faktörü olan Flt3 ligandına (FL) bağımlılığı in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Ve transkripsiyon faktörü BATF3 in vitro gereklidir, ancak in vivo değildir . Başka bir cDC1 tanımlayıcı transkripsiyon faktörü olan IRF8, insan cDC1’de de yüksek oranda ifade edilir. Ancak IRF8’de mutasyon barındıran hastalarda cDC1 eksiklikleri görülmez, bu da diğer transkripsiyon faktörlerinin de rol oynadığını düşündürür. Dahası, genom geniş ekspresyon profili ve mikro-dizi analizleri, kandaki ve lenfoid olmayan dokulardaki CD141 + DC’ler arasında ve ayrıca insan kanı CD141 + DC’ler ile murin CD8a + ve göçmen CD103 + DC’ler arasında transkripsiyonel profil kümelenmesini ortaya çıkarmıştır. İnsan cDC1’leri tarafından eksprese edilen PRR’ler ağırlıklı Dendritik Hücreler Nelerdir?olarak Toll benzeri reseptör (TLR) 3’tür. Bunlar endozomlarda bulunur, çift sarmallı RNA ve TLR8’i tanır. Ayrıca endozomlarda bulunur, bakteriyel ssRNA ve memeli mitokondriyal RNA’sını tanır. TLR3 sinyallerine ve ayrıca in vivo HCV’ye yanıt olarak, cDC1, IFN-lambda olarak da bilinen büyük miktarlarda tip III interferon (IFN) üretir.

CDC1’ler, çapraz sunum olarak bilinen ve anti-tümör yanıtları için çok önemli olan sitotoksik CD8 + T hücrelerinin aktivasyonu olarak bilinen bir süreç olan MHCI üzerinde ex ogenous Ag sunma kabiliyetleri açısından diğer DC alt gruplarından üstündür. Özellikle, Ag’leri ölü veya nekrotik hücrelerden CD8 + T hücrelerine çapraz sunma konusunda özel bir kabiliyete sahiptirler. Bu, ölü ve ölmekte olan hücrelere maruz kalan aktin filamanlarına cDC1 bağlanmasında Clec9a ile güçlendirilmiştir. CDC1, CD4 yardımcı T hücrelerinin Th1 farklılaşmasını indüklemede üstündür.

Geleneksel Dendritik Hücreler 2 (cDC2)

Geleneksel olarak CD1c + veya BDCA1 + DC olarak bilinen insan cDC2, PBMC’lerin ~% 1’ini oluşturur ve CD11c, CD11b, CD13, CD33, CD172a, HLA-DR ve CD45RO ifadesiyle tanımlanabilir. Bu DC’ler ve moDC’ler arasındaki fenotipik benzerlikler, ayrıca CD1c’nin B hücreleri ve diğer DC alt kümeleri üzerindeki ekspresyonu, bu alt kümenin tam olarak ayrılmasını oldukça zorlaştırmıştır. Daha önceki çalışmalar Bonafide CD1c çıkan monositleri hariç tutmak üzere CD64 kullanılmış olmasına rağmen, kandaki DCler, CDCS bu belirtecin düşük seviyelerde ifade eden ve kesin olarak hücre popülasyonlarının ayırmak için kullanılamaz.

Daha yakın zamanlarda, tek hücreli RNA dizileme tekniklerinin kullanılması, insan cDC2 alt kümelerini ayırt etmek için CLEC10A , FCGR2B , FCER1A gibi ek yüzey fenotipik belirteçleri tanımlamıştır. Özellikle, CLEC10A proteini, farklı türlerde ve dokularda cDC2’ler için cDC1 CLEC9A- eşdeğer markörü olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, farelerde Clec10A’nın farklı izoformları bulunmuş ve türler arasında kullanılırken dikkatlice düşünülmelidir. İnsan cDC2 alt kümesindeki heterojenlik, CD163 ve CD36’ya karşı CD5 veya CD32B kullanılarak tanımlanmıştır. CD5 lo veya CD163, diğer cDC2 alt kümesine göre transkripsiyonel olarak monositlerle daha fazla ilişkilidir. CDC1 gibi, CD1c + cDC2’ler de FL gerektirir, ancak aynı zamanda geliştirme için transkripsiyon faktörleri IRF4 ve IRF8’e dayanır.
Dendritik Hücreler Nelerdir?CDC2 DC’ler yüksek oranda TLR2 ve ayrıca RIG-I gibi bir dizi sitozolik viral RNA sensörünü ifade eder. Önerilen farklı cDC2 alt kümelerinin de farklı PRR ifade modellerine sahip olduğu görülmektedir. Örneğin, CD5 hi cDC2, CD5 lo cDC2 ve CD32B + cDC2 ile karşılaştırıldığında, CD163 + CD36 + cDC2 alt kümesine kıyasla daha yüksek seviyelerde TMEM173 ifade eder. Aktive edilmiş cDC2’ler Th17 immün tepkisini tetikleyebilir ve ayrıca yüksek düzeyde IL-12p70 üretebilir ve potansiyel olarak Th1 farklılaşmasını indükleyebilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, Th17’ye karşı Th1 tarafından yönlendirilen yanıtların, sırasıyla CD5 + ve CD5 lo cDC2 alt grupları tarafından bağımsız olarak yürütülebileceğini göstermektedir. İnsan cDC2’leri, çözünebilir Ag’yi saf olmayanlara çapraz sunabilir ve CD8 + T hücrelerini cDC1’lerle karşılaştırılabilir seviyelerde hafızaya alabilir. Bununla birlikte, çapraz sunum mekanizması her iki alt grup arasında farklılık gösterir ve cDC2, ölü hücrelerden Ag’leri çapraz sunma potansiyeline sahip değildir. İnsan cDC2 ayrıca CD4 + T hücrelerinin güçlü uyarıcılarıdır.